Gracias a la financiación de Cosme de Chaves, padrastro de Orellana, la Gracias a la financiación de Cosme de Chaves, padrastro de Orellana, la expedición pudo partir para tomar posesión de las tierras conquistadas. Saliendo Orellana de madrugada desde Sanlúcar de Barrameda el 11 de marzo de 1545 al mando de cuatro naves, rumbo a las islas Canarias. Bramando el mar, silbando el viento, haciendo escala en Cabo Verde, tuvieron que desechar, desvencijada, la Nao Capitana. Zarpando el resto de los navíos, zangoloteando, mar adentro, rumbo a La Nueva Andalucía.
Zarpando el resto de los navíos, zangoloteando, mar adentro, rumbo a la Nueva Andalucía. Naufragando uno de ellos, con 77 tripulantes a bordo, durante la azarosa travesía. Las dos naves restantes consiguieron embarrancar a duras penas en la desembocadura del Amazonas río arriba.
En 1546 Orellana perece en el intento de remontar el Amazonas junto a la mayoría de sus hombres. Muere a los 35 años, en noviembre de 1546, dejando el camino abierto a la colonización de un sistema fluvial inigualable, de la red navegable más grande del mundo.
«En algún lugar donde se asienta el inmenso delta del Amazonas, deberá existir una tumba perdida en la jungla. La tumba del más indomable de los hombres y el más olvidado de los héroes: Francisco de Orellana, el trujillano, el tuerto del Amazonas».
Octubre de 1967. Alberto Vázquez Figueroa.